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Relation structure-fonction de l'ARN

 
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L'ARN, de par ses propriétés physico-chimiques (structurale, catalytique), joue un rôle essentiel dans le maintien de 'homéostasie cellulaire, que ce soit par exemple au niveau de la synthèse protéique ou de la régulation génétique. Tout comme les protéines, les molécules d'ARN doivent adopter une structure tridimensionnelle précise, et parfois très complexe, pour pouvoir exercer leur fonction particulière (ex. l'ARN ribosomal). Malgré les récentes avancées technologiques en biologie moléculaire et en bio-informatique, il est encore impossible de prédire, de façon précise, le repliement temporel et tridimensionnel d'un ARN.

Dans le but de mieux comprendre la dynamique entourant ces étapes de repliement, notre laboratoire s’est concentré un long moment sur l'étude exhaustive d'un motif d'ARN auto-catalytique naturellement retrouvé au sein du génome du virus de l'hépatite delta humaine. Ce petit motif, le ribozyme VHD, est un excellent modèle pour l'étude de la relation structure-fonction de l'ARN. Tout changement dans l'identité nucléotidique de sa séquence primaire a une influence directe sur la structure tertiaire du ribozyme VHD et, par le fait-même, sur le sentier réactionnel menant à la catalyse. Plusieurs techniques ont été utilisées au laboratoire afin de décortiquer et de moduler le sentier de repliement de cet ARN telles que : photo-pontage, fluorescence, mutagenèse, cinétique enzymatique, dichroïsme circulaire, sélection in vitro, microcalorimétrie, modélisation in silico, etc. Le sentier de repliement du ribozyme VHD demeure à ce jour le mieux décrit parmi les molécules d’ARN.

Les résultats de nos travaux nous ont permis de faire ressortir les règles de base régissant le repliement des acides nucléiques. À long terme, ces règles élémentaires pourront servir à prédire, de manière précise, le repliement d'un ARN particulier et, conséquemment, nous permettre de moduler par ingénierie moléculaire la structure-fonction de cet ARN. Nous avons aussi développé des ribozymes dont l'activité est modulée par différentes molécules chimiques telles que des oligonucléotides et des métabolites.